تست مواد بسته بندی C.02.016 & C.02.017
Q.1 برخورد بازرس راجع به 2-mercaptobenzothiazole (MBT) در پوشش های پلاستیکی چیست ؟
MBT گاهی اوقات در ساخت پد های لاستیکی به عنوان بست برای ویال و یا به عنوان اجزای سرنگ استفاده میشود. با توجه به نگرانی در مورد مسمومیت بالقوه MBT، استفاده از آن در تولید مواد بسته بندی که در تماس مستقیم با داروهای تزریقی قرار دارند مجاز نیست.
Q.2 آیا لازم است یک تست شناسایی شیمیایی در مشخصات یک جزء بسته بندی (مانند یک بطری پلاستیکی) وجود داشته باشد؟ آیا این شناسه شیمیایی (ID) باید برای همه موارد دریافت شده انجام شود؟ آیا صدور گواهینامه به عنوان یک جایگزین مناسب برای آزمایش در نظر گرفته می شود؟
هر نوع ماده ای که در گواهی (C of A) شرح داده شده است و نیز اگر یک آزمایش خاص توسط سازنده مواد بسته بندی انجام شده باشد، جهت تایید هویت پلیمر برای شروع تولید یک مقدار خاص، تکرار شناسه شیمیایی (ID) (مانند مادون قرمز) لازم نیست، اما هر کدام از مواد بسته بندی باید به صورت بصری برای تایید هویت مورد بررسی قرار گیرد.
Q.3 آیا می توان از درجه نیتروژن صنعتی برای پوشاندن در طی تولید محصول دارویی به عنوان یک عامل پنهان استفاده کرد؟
خیر. هرگازی که به عنوان عامل پوشاننده استفاده می شود باید مطابق با استاندارد باشد.
Q.4 اگر نیتروژن در تولید/ پر کردن داروهای تزریقی به عنوان روکش استفاده شود، و اگر تامین کننده نیتروژن مورد بازرسی قرار گیرد، آیا لازم است هویت تمام سیلندرها بررسی گردد ؟
تفسیر 6.1 در C.02.009 تست مواد اولیه در استاندارد GMP، 2009 ورژن 2 (GUI-0001) مشخص می کند که هر کانتینر حاوی مقدار زیادی از مواد اولیه برای شناسایی محتویات آن، با استفاده از یک آزمون خاص مورد آزمایش قرار می گیرد. بنابراین بله لازم است هویت تمام سیلندر ها بررسی گردد.
تست محصول نهایی C.02.018 & C.02.019
Q.1 آیا آزمایش bacteriostasis و fungistasis مطابق USP باید برای هر یک از محصولات مشخص در نظر گرفته شود ؟
خیر جهت تهیه یک فرمول خاص در تعیین سطح مناسب انجماد، برای آن محصول فقط یک بار لازم است. اگر فرمول برای چندین سال تغییر نکرده باشد، تایید دوره ای می تواند انجام شود زیرا میکروارگانیسم ها در فرمولاسیون مقاوم به مواد نگهداری می شوند.
Q.2 آیا بازرسین استفاده از جداکننده های محیطی در آزمایش اثربخشی نگهدارنده را مجاز میدانند؟
در حالی که استفاده از ایزوله های زیست محیطی از نظر کشت میکروب های مورد نظر قابل قبول است، استفاده از جدا کننده های محیطی به تنهایی قابل قبول نیست.
Q.3 انتظار بازرسین جهت آزاد سازی پارامتر های فرایند برای تولید کنندگان خارجی و کانادایی چیست؟
A3 اطلاعات بیشتر در سند "Annex 17 of the Current Edition of the Good Manufacturing Practices Guidelines - Guidance on Parametric Release (GUI-0046)" موجود است. لطفا توجه داشته باشید درخواست ها فقط برای داروهای استریل شده پایدار در ظروف ضروری بسیار مورد توجه قرار می گیرند و پس از ارائه و تایید مدارک قابل قبول مطابق با این راهنما در نظر گرفته می شوند.
Q.4 آیا بازرس یک کار تحلیلی فنی را مشاهده کرده و سوال می پرسد؟
A.4 یک بازرس ممکن است کارکنان آزمایشگاه را از نظر واجد شرایط بودن تایید کند. این مورد گاهی اوقات می تواند شامل مشاهدات تکنسین های آزمایشگاه و انجام کار تحلیلی واقعی آنها در رابطه با SOP ، روش ها و تجهیزات مورد استفاده باشد.
همچنین بازرسین به طور مرتب اطلاعات آزمایش را از آزمایشگاه برای قالب بندی، دقت، کامل بودن و پیروی از SOP نوشته شده بررسی خواهند کرد. این موارد معمولا تحت شرایط بخش کنترل کیفیت بخش C.02.015 مورد توجه قرار میگرند.
Q.5 آیا روش رسمی DO.25 برای قرص های برچسب دار یا آنهایی که به عنوان استاندارد سازنده شناخته
می شوند اعمال می شود؟
A.5 بخش C.01.015، مقررات مواد غذایی، مواد دارویی و الزامات مربوط به زمان تخریب قرص را مشخص می کند. این مقررات مستلزم آن است که تمام داروهای موجود در قرص که برای بلعیدن در نظر گرفته شده است (اما نه بیشتر از 60 دقیقه) هنگامی که با روش های رسمی آزمایش می شوند، تجزیه گردند.
مقررات همچنین، الزامات خاصی برای آزمایش قرص هایی که در روده تجزیه می شوند را تجویز می کنند. بازرسین مخالفتی به استفاده از یک روش متداول تجزیه یا انحلال برای نشان دادن انطباق با شرایط مقرر شده، با توجه به اینکه روش به درستی تایید شده باشد، ندارند. این قابل درک است که DO-25 به طور کلی برای دارو های جدید استفاده نمی شود.
Q.6 در صورتی که آزمایش مواد ناخالصی بر روی مواد اولیه انجام شده باشد آیا بر روی محصول نهایی نیز باید تکرار شود؟
A.6 در صورت وجود شواهدی مبنی بر اینکه آزمایشات قبلا بر روی مواد اولیه انجام شده است، هیچ الزامی در مرحله تولید دارو لازم نیست. غلظت گزارش شده برای ناخالصی های ترکیبی مشخص شده ممکن است نسبت به کل محصولات دارویی تخریب شده در محصول نهایی نادیده گرفته شود و باید به وضوح در مشخصات محصول ذکر شده باشد. شواهدی باید ارائه گردد که نشان دهد ناخالصی در واقع یک ناخالصی ترکیبی است (با نشان دادن سطوح ثابت در مطالعات پایداری تسریع شده و یا ارائه نمونه های کروماتوگرافی). در مواردی که روش شناسایی ماده اولیه و فراورده دارویی متفاوت است باید با مطالعات مناسب و نتایج ارائه شده (از جمله استفاده از استاندارد های مرجع واقعی) روش تایید گردد.
برای اطلاعات بیشتر در مورد کنترل ناخالصی، لطفا به آدرس های زیر مراجعه شود:
Impurities in New Drug Substances ICH Q3A (R)
(http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guide-ld/ich/qual/q3a(r)-eng.php) و
Impurities in New Drug Products - ICH Q3B (R)
(http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guide-ld/ich/qual/q3b(r)-eng.php).
Q.7 حداقل آزمایش های الزامی برای دوز های دارویی جامد چیست؟
A.7 آزمایش های الزامی برای فرم های دارویی جامد عبارتند از : توصیف، شناسایی، خلوص و قدرت و سایر آزمون های کیفیتی بسته به فرم دارو (مانند: انحلال، تجزیه، آزادی، یکنواختی و ...)
برای دارو های جدید حداقل آزمایش های الزامی توسط اداره بازرسی باید مورد تایید قرار گیرد.
Q.8 استاندارد های غیر از فارماکوپه ایالات متحده (USP)که دارای وضعیت رسمی در کانادا می باشد چه هستند؟
A.8 استاندارد های قابل قبول در ذیل شرح داده شده است:
• فارماکوپه اروپایی (Ph.Eur.)
• فارماکوپه فرانسوی (Ph.F.)
• فارماکوپه بین المللی (Ph.I.)
• فارماکوپه انگلیسی (B.P.)
• دستور نامه کانادایی (C.F.)
• دستور نامه ملی (N.F.)
• کد دارو : اصول و عملکرد داروسازی
• فارماکوپه ایالات متحده USP
استاندارد های تجاری نیز تحت شرایط خاص قابل قبول هستند.
Q.9 آیا تلفیق روش های آزمایشات هم نیاز به معتبرسنجی دارند ؟
A.9 از آنجایی که روش های compendial نمی توانند تمامی فرمول های احتمالی یک محصول دارویی را شامل شوند کاربرد روش compendial در فرمول خاصی از محصول دارویی شرکت باید نشان داده شود. باید مشخص شود که هیچ محصولی وجود ندارد که باعث ایجاد دخالت در روش compendial شود یا بر عملکرد روش تاثیر بگذارد. همچنین باید مشخص شود ناخالصی هایی که از مسیر سنتز یا فرمول بندی انتظار می رود با این روش جمع آوری و کنترل می شوند.
هدف اصلی در معتبر سنجی روش تحلیلی نشان دادن این است که روش مورد استفاده برای هدف مورد نظر مناسب می باشد.
برای راهنمایی در مورد تایید روشهای تحلیلی، لطفا به آدرس های زیر مراجعه کنید
Text on Validation of AnalyticalProcedures - ICH Q2A
(http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guide-ld/ich/qual/q2a-eng.php) and
Validation of Analytical Procedures - ICH Q2B
(http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guide-ld/ich/qual/q2b-eng.php).
Q.10 آیا تمام تستهای معروف شناسایی در یک مونوگراف Compendial انجام شده است؟
A.10 بله ، تمام تستهای ذکر شده در مونوگراف باید انجام شود.
Q.11 آیا تست حلالیت برای اشکال جامدات که تحت نظر استاندارد سازنده فروخته شوند، لازم نیست؟
Q.11 خیر ، اشکال جامدات باید یک تست معمول و روتین جهت کنترل خصوصیات آزادسازی داشته باشند. (مثل تست حلالیت).
Q.12 آیا محصولات لیبل زده شده تحت عنوان فارماکوپه ایالات متحده (USP) باید مطابق با روشهای تست USP، آزمایش شوند؟
Q.12 خیر . یک روش جایگزین می تواند استفاده شود، اما توزیع کننده باید نشان دهد که داروهای USP زمانی که توسط روشهای USP مورد آزمایش قرار می گیرند، مطابق با مشخصات USP می باشند. اگر یک روش جایگزین استفاده می شود، این روش باید کاملا معتبرسازی شده و نتایج حاصل از یک مطالعه مرتبط باید در دسترس باشد.
Q.13 چرا برای توالی کالیبراسیون یک دستگاه انحلال مورد استفاده هم سبدها و هم پدال ها کالیبره می شوند؟
A.13 راهنماهای روشهای خوب ساخت، نسخه 2 ویرایش 2009 (GUI - 0001) مختص کالیبراسیون تجهیزات در فواصل زمانی مناسب می باشد. اگرچه دوره زمانی مشخصی داده نمی شود، با این حال، تجهیزات باید طبق توالی لازم برای اطمینان از نتایج قابل اطمینان و تجدید پذیر کالیبراسیون شوند و در روشهای استاندارد اجرایی شرکت قرار گیرند. شرکت می تواند جهت راهنمایی از کاتالوگ دستگاه که توسط سازنده ارائه می شود استفاده نماید. اطلاعات معتبرسازی یا قدیمی ممکن است توسط شرکت جهت پشتیبانی از یک توالی کالیبراسیون مناسب استفاده شود.
در صورت هر گونه رویدادی که ممکن است ویژگی های عملیاتی تجهیزات، مانند تعمیر و نگهداری و یا انتقال آن را تغییر دهد، باید طبق نیاز کالیبراسیون انجام شود.
Q.14 در انجام مناسب بودن سیستم مطابق با فارماکوپه ایالات متحده (USP) <621> ، آیا انجام همه تزریقهای تکراری باید قبل از هر تزریق نمونه های آنالیتی ساخته شده، کامل شود؟
A.14 خیر
Q.15 آیا تست PH روزانه محصول برای تست اندوتوکسین لازم است؟
A.15. خیر، در صورتی که روش معتبر شده باشد و شرکت تعهدی برای چنین آزمایشهایی در تحویل یک داروی جدید نداشته باشد.
Q.16 آیا استفاده از حلال های بازیافتی برای ستون های کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا (HPLC) قابل قبول است؟
A.16 بله ، در صورتی که مطالعات اعتبارسنجی مناسب انجام شده باشد.
Q.17 در یک کشور، اگر مقدار زیادی از یک محصول ساخته شود و طبق MRA به دو قسمت مجزا تقسیم گردد، آیا این الزام برای وارد کننده وجود دارد که مجوز جداگانه بچ سازنده تولید کننده را برای هر محصول کسب نماید؟
A.17 خیر ، با این حال، وارد کننده باید نشان دهد که شرایط قابل اجرای حمل و نقل و ذخیره سازی برای این محصول، برای هر بار حمل و نقل لحاظ شده است.
Q.18 آیا انجام تستهایی مثل توانایی و قدرت (POTENCY) قبل از بسته بندی قابل قبول می باشد یا باید بعد از بسته بندی این تست انجام پذیرد؟
A.18 به غیر از تست شناسایی که باید پس از بسته بندی انجام شود، همانطور که در تفسیر 1 تحت C.02.019 تست محصولات نهایی وجود دارد، نیاز خاصی به انجام آزمایش های دیگر بعد از بسته بندی از جمله توانایی و قدرت وجود ندارد. در بعضی موارد، فرآیند تولید باید معتبرسازی گردد تا نشان دهد که عملیات پرکنی و بسته بندی تغییری در کیفیت محصول (مثل قدرت) ندارند. این اطلاعات معتبرسازی باید همچنین نشان دهد همگنی (یکنواختی) یک محصول از طریق روشهای مناسب در تمام فرآیند پرکنی برای اشکال دارویی مثل لوسیون، پمادها یا بقیه سوسپانسیونها حفظ می گردد. برای داروهای تزریقی، قطره های چشمی و دیگر داروهای استریل، حداقل تستهای استریلیتی و شناسایی باید بر روی محصول در ظروف نهایی بی واسطه انجام پذیرد.
Q.19 یک محصول در یک کشور به صورت NON – MRA تولید شده است، سپس به یک کشور MRA به صورت بالک حمل می شود، جایی که بسته بندی و آزمایش می گردد، قبل از اینکه ترخیص و به کشور کانادا صادر شود. آیا معافیت آزمایش ارائه شده توسط تفسیر 4 تحت C.02.019 تست محصول نهایی اعمال می گردد؟
A.19 خیر