تست مواد اولیه - C.02.009 و C.02.010
Q.1 آیا نیاز به حفظ مشخصات ناخالصی است؟
A.1فارماکوپه ایالات متحده (USP) مشخصات ناخالصی را "توصیف ناخالصی های موجود در مقدار زیادی مواد دارویی تولید شده توسط یک فرایند تولیدی مشخص" تعریف می کند. (Ref. USP <1086>) هر مقدار تجاری باید خلوص قابل
مقایسه ای با مشخصات آزمایشی استاندارد داشته باشد که برای هر ماده شیمیایی دارویی در اوایل آماده شده و نگهداری می شود. ما همچنین می توانیم این نمایه را "نمایه مرجع" بنامیم، زیرا در واحد ارزیابی کیفیت جهت ارزیابی خلوص هر بچ از داروی فعال (API) به آن اشاره می شود (1) و (2) هنگام ارزیابی قابلیت تغییر فرآیند پیشنهاد می گردد.
برای اطلاعات بیشتر در مورد کنترل ناخالصی، لطفا با Impurities in New Drug Substances - ICH Q3A (R) و در مورد مواد افزودنی در محصولات جدید مواد مخدر با Impurities in New Drug Products - ICH Q3B (R) مشورت کنید.
Q.2 در صورتی که حداکثر ظروف 10 عدد باشد، آیا هر کانتینر حاوی یک نوع ماده خام (آغازین، اولیه) برای شناسایی ¬(ID)، باید بدون در نظر گرفتن تعداد کانتینرهای موجود در همان مقدار، نمونه برداری شود یا نمونه های مخلوط شده قابل قبول می باشد؟
A.2برای داروهای انسانی، طبق تفسیر 6.1 در C.02.009 آزمایش مواد اولیه، هر ظرف از مقدار زیادی مواد اولیه باید برای تعیین هویت محتویات آن آزمایش شود. بنابراین، هر ظرفی حاوی مواد اولیه، از جمله مواد افزودنی و مواد دارویی فعال-(API)، باید باز و نمونه برداری شود. سپس، 2 گزینه در دسترس است:
1- برای آزمایش هر نمونه جهت شناسایی باید از روش مشخصی استفاده شود (لازم نیست همه آزمون های شناسایی موجود، به عنوان مثال Pharmacopoeia ایالات متحده (USP) انجام شود، اما آزمون باید مشخص باشد).
2- اگر مواد اولیه جهت تشخیص قدرت و اثربخشی آزمایش می شوند، گزینه دیگر، جمع آوری نمونه ها به صورت فردی از هر ظروف در یک نمونه مخلوط است، اما نمونه گیری فردی بیش از 10 نمونه باشد. سپس یک تست شناسایی مشخص بر روی هر کامپوزیت انجام می شود و علاوه بر این، یک تست قدرت برای اطمینان از توازن توده کامپوزیت صورت می گیرد. (در چنین مواردی، مقدار مساوی از هر نمونه فردی در کامپوزیت باید برای اطمینان توازن مساوی انجام شود).
به عنوان مثال، 72 مخزن از یک مواد خام دریافت می شود. هر ظرف باید باز شود و یک نمونه از هر ظرف گرفته شود. پس از آن، اولین گزینه این است که هر نمونه برای شناسایی (که به معنی 72 آزمون)، آزمایش شود. گزینه دوم این است که مقادیر مساوی از آن به صورت فردی نمونه گیری شود، به طوری که تعدادی از نمونه ها در هر مخلوط بیشتر از 10 نباشد و آن مخلوط ها برای ID و قدرت آزمایش شود. در این مورد، ساده ترین راه برای ترکیب این نمونه ها، 8 مخلوط از 9 نمونه فردی است. برای یک مخلوط داده شده، یک نتیجه 8¬/88٪ نشان می دهد که یکی از ظروف حاوی مواد مناسب نیست، ممکن است یک نمونه فردی 9/1 یا 11.11٪ از کل توده مخلوط (به همین ترتیب از 7/77٪، 2 ظروف را با مواد اشتباه نشان می دهد) است. در چنین مواردی، هر ظرفی که برای این مخلوط خاص انتخاب شده، باید برای شناسایی یک یا چند (یا بیشتر) ظروف با مواد اشتباه مورد آزمایش قرار گیرد.
با این حال، استفاده از روش اختلاط برای شناسایی خلوص نمی تواند استفاده شود. زمانی که خلوص گستره¬ی پهنی دارد یا اندازه دقت روش اندازه گیری خلوص خیلی مناسب برای دخیل کردن با حجم توزین شده نیست، اختلاط روش خوبی نمی باشد.
Q.3aیک ماده دارویی فعال (API) می تواند بعد از تاریخ بازآزمایی تعیین شده توسط تهیه کننده API مورد استفاده قرار گیرد و با یک بررسی مجدد بلافاصله قبل از استفاده نشان می دهد که هنوز با مشخصات آن مطابقت دارد یا خیر. آیا می توان با استفاده از داده های جدید ایجاد شده توسط تهیه کننده دارو که مورد استفاده قرار داد تا یک تاریخ بازتولید طولانی تر را به تعداد زیادی از این API که از همان تهیه کننده به دست آمده است اختصاص داد؟
A.3aخیر، پسوند تاریخ بازتولید اولیه که به API تعلق دارد باید توسط داده های تولید شده از طریق یک پروتکل ثابت و رسمی پشتیبانی شود. برای این امر ممکن است نیاز باشد یک فرم تغییرات پر شود، بنابراین برای این موضوع به امور مقرراتی مراجعه کنید.
Q.3b در مورد مواد غیر فعال
A.3b به طور معمول، هر ماده اولیه غیر فعال باید یک تاریخ انقضا داشته باشد. هنگامی که یک ماده اولیه غیر فعال بدون تاریخ انقضا دریافت می شود، سازنده باید تاریخ انقضا یا یک تاریخ تکرار را براساس اطلاعات پایداری یا سایر شواهد مستند شده در نظر بگیرد که این ماده خام به تغییرات شیمیایی / فیزیکی منجر نمی شود یا به آلودگی میکروبی حساس نیست.
Q.4با توجه به تاریخ تست دوباره مواد دارویی، ما داده های پایداری مواد دارویی را تا 24 ماه در شرایط پایدار در زمان واقعی داریم. دوره آزمون مجدد تا 24 ماه تعیین می شود. با توجه به "ارزیابی داده های ثابت" ICH Q1E" , 2.4.1.1 (دوره بازنگری پیشنهادی یا عمر مفید می تواند تا دو برابر باشد، اما نباید بیش از 12 ماه باشد، دوره ای که داده های بلند مدت آن را پوشش می دهند)، دوره بازپرسی می تواند تا 36 ماه تعیین شود. آیا می توانیم دوره بازتولید را تا 36 ماه تعیین کنیم؟ اگر بله، آیا مجددا لازم است مواد تشکیل دهنده دارویی فعال (API) را در 24 ماهگی retest کنیم؟
A.4 دوره مجدد و تاریخ انقضای API ها باید بر اساس داده های ثبات باشد. اگر یک تاریخ انقضا به یک API اختصاص داده شده باشد، پس از زمان انقضا، بچ های آن نمی توانند استفاده شوند. با این حال، اگر یک دوره مجدد به API اختصاص داده شود، پس از آن دوره بازتولید بچ ها API می تواند بلافاصله مورد آزمایش و استفاده قرار گیرد (به عنوان مثال، ظرف یک ماه از آزمایش). در سناریو فوق تاریخ انقضا پس از 24 ماه ارائه شده که باید بر اساس داده های ثابت در شرایط ذخیره سازی درازمدت و سریع باشند. اگر نتایج آزمون رضایت بخش باشد، دوره بازآموزی می تواند به مدت بیش از 36 ماه افزایش یابد. هنگامی که دوره بازتولید API به 36 ماه افزایش یافته است، آزمایشات در 24 ماه زمان به عنوان بخشی از پروتکل پایدار در نظر گرفته می شوند (این آزمون مجددا در نظر گرفته نمی شود). برای راهنمایی بیشتر در مورد دوره بازخوانی و دوره انقضا، لطفا آزمایشات پایداری مواد جدید - Stability Testing of New Drug Substances - ICH Q1 A (R2) و ارزیابی داده های ثبات - Evaluation of Stability Data - ICH Q1E. را در نظر بگیرید.
Q.5 شرکت ما تابع یک شرکت از ایالات متحده (ایالات متحده) است. شرکت ایالات متحده مواد دارویی فعال (APIs) را پس از دریافت، در محل آزمایش می کند. آیا سایت و مرجع ایالات متحده می تواند جهت تست معافیت ها برای سایت کانادایی قابل تایید باشد؟
A.5 شرکت ما در در ایالات متحده نمی تواند فروشنده باشد. جهت تأیید، فروشنده باید منبع اصلی API باشد. در این مورد، شرکت آمریکایی به عنوان یک آزمایشگاه قراردادی عمل می کند و باید تحت شرایط تفسیر 6.10، بخش C.02.015 کنترل کیفیت اداره شود. هنگامی که موردی توسط سایت کانادایی دریافت می شود، یک آزمون هویت سنجی خاص باید انجام گردد و برای API، آزمون باید همانگونه که در تفسیر 6.1، بخش C.02.009 تست مواد اولیه (یعنی هر ظرف نمونه آزمایش شود) آمده، باشد. مواردی که در بالا ذکر شده، بر اساس این واقعیت است که هیچ بسته بندی مجدد توسط سایت ایالات متحده انجام نمی شود (یعنی مواد باید در ظروف اصلی با برچسب اصلی و گواهی تجزیه و تحلیل C) از (A از فروشنده دریافت گردد.)
Q.6 کدام اسناد و مدارک که یک آزمایشگاه باید، برای انجام یک روش آزمون برای مواد خام (مواد دارویی و امراض) به منظور تضمین مقررات بهداشت کانادا در نظر بگیرد، مورد نظر است؟
A.6 مستند سازی باید شامل خلاصه ای از اعتبار سنجی روش تحلیلی، ارزیابی نتایج و مقایسه آن با معیارهای پذیرش و همچنین، نتیجه گیری در مورد قابلیت پذیرش داده ها باشد که ثابت کند این آزمایشگاه توانایی انجام روش ها را دارد (یعنی صلاحیت آزمایشگاه).
Q.7آیا طرح نمونه گیری بر مبنای (√n + 1) برای شناسایی تعداد ظروف مواد خام مورد بررسی قابل قبول است؟
A.7برنامه ها و روش های نمونه گیری باید از لحاظ آماری معتبر باشند و باید براساس شیوه های نمونه گیری صحیح علمی با در نظر گرفتن ریسک مربوط به پذیرش محصول معیوب براساس طبقه بندی پیش بینی شده نقص ها، بحرانی بودن مواد و تاریخچه کیفیت گذشته فروشنده باشند. در برخی شرایط، مانند تعداد زیادی از ظروف، یک طرح نمونه برداری بر اساس
(√n + 1) ممکن است قابل قبول باشد. با این حال، یک طرح نمونه گیری بر اساس (√n + 1) ممکن است خطر قابل توجهی در پذیرش کالاهای معیوب را در شرایطی خاص، مانند نمونه گیری از تعداد کمی ظروف نشان دهد. در ادامه، برای تمام برنامه های نمونه گیری، توجیه مستند باید در دسترس باشد.
Q.8 اگر ما از قبل، هر قسمت از محصولات نهایی را برای عدم وجود استافیلوکوک اورئوس و سودوموناس آئروژینوزا آزمایش کنیم، لازم است که آن را برای آب تصفیه شده نیز آزمایش کنیم؟
A8 بله، شما لازم است که آب تصفیه شده را برای عدم وجود استافیلوکوک اورئوس و سودوموناس آئروژینوزا آزمایش کنید. انتظار می رود که آزمایش مواد اولیه با آزمایش محصول پایان یابد.
Q.9 تفسیر 6.1 در بخش C.02.009 مشخص می کند که "... جهت تشخیص هویت محتویات هر ظرف حاوی مقدار زیادی مواد خام، یک تست جداگانه استفاده می شود." آیا این الزام برای مواد اولیه مورد استفاده در ساخت محصولات نهایی وارد شده از non-Mutual Recognition Agreement (non-MRA)اعمال می شود؟
A.9 هر دارویی که به کانادا وارد می شود باید در بخش 2 قسمت C مقررات مواد غذایی و مواد مخدر بررسی گردد. الزامات نمونه برداری و آزمایش برای مواد اولیه مورد استفاده در محصولات نهایی وارد شده از کشورهای non-MRAباید معادل الزامات بخش 2 بخش C مواد غذایی و مواد مخدر باشد که در "دستورالعمل های مناسب برای تولید، 2009 نسخه 2 (GUI-0001) " ذکر شده است. واردکنندگان باید شواهدی داشته باشند (مثلا توافق های فنی) که تامین کنندگان آنها در کشورهای non-MRAدارای معیارهای مورد نیاز برای نمونه برداری و آزمایش مواد خام مورد استفاده در محصولات نهایی هستند.